参考消息网报道 英国《新科学家》周刊网站7月28日刊登题为《革命性新试验如何释放人体生物钟的力量》的文章，作者是琳达·格迪斯，内容编译如下：

　　有些人会看手表；有些人会使用智能手机应用程序或观察太阳的位置。然而，虽然这些方法可以告诉你现在几点，却无法揭示你的内部时间——也就是你细胞和组织中生物钟的状态。这就解释了为什么我会站在镜子前，拔下头发，把它们球根状的根部浸入一小管缓冲溶液中。等这些头发在德国的实验室进行分析后，我就能知道自己体内的时间。

　　数世纪以来，我们在健康和医学领域一直缺少一个关键要素——生物钟。在过去的数十年里，研究人员发现，我们的情绪、新陈代谢、运动表现和认知能力会在24小时中发生变化，而生物钟紊乱与越来越多的健康问题有关，从2型糖尿病到癌症。此外已经明确，在一天中的不同时间服用药物或进行干预会显著改变其疗效和副作用，超过半数的药物会受到我们的内部生物钟(也称为昼夜节律)的影响。

　　然而，由于缺乏快速准确读取生物钟的方法，我们利用这些洞察力的能力受到了限制，这甚至可能对我们造成伤害。目前正在开发的一系列检测有望改变这种状况，这些检测承诺通过唾液或血液样本，甚至像我寄往德国的毛细胞样本，来帮助我们了解体内的生物钟。其中一项检测已经上市。这些检测结合起来，可能会引发一场医学革命。

　　时间疗法

　　生物周期节律是体内组织活动自然波动的现象，由人体生物钟驱动——更确切地说，是由我们体内每个细胞中运行的数万亿个生物钟驱动的。

　　美国西北大学的罗斯玛丽·布劳恩说：“如果你观察不同组织中基因的表达情况，你会发现它们在一天中的不同时段做着不同的事情，而这些基因的活动取决于该组织中生物钟的节律。”

　　这些生物钟由一组生物钟基因控制，这些基因会在少量生物钟蛋白中产生每日波动，而这些波动又反过来影响无数其他基因的活动。事实上，2014年，宾夕法尼亚大学药理学教授约翰·霍格尼施领导的研究人员发现，43%的小鼠基因具有节律性表达。此外，研究还显示，美国100种最畅销药物中有56种，以及世界卫生组织基本药物(全球每家医院都应配备的药物)中的类似比例，都以24小时中节律波动的蛋白质为靶点。

　　这些结果支持了时间疗法的理念——即在药物最可能发挥疗效且最不易引发副作用的时段给药。一些临床证据也支持这种方法，其中抗癌药物在这方面尤为突出。

　　法国巴黎-萨克雷大学的弗朗西斯·莱维通过传统中医对生物节律的理念产生了兴趣，中医认为不同器官的活力在一天中的不同时段达到峰值。莱维开始在癌症研究中探索这一理念，并认识到健康细胞通常只在一天中的特定时间分裂，而癌细胞则会持续分裂。由于许多化疗药物针对的是快速分裂的细胞，他推断，在健康细胞处于休眠状态时给药，可以实现更大剂量的给药，并减少副作用。

　　最初在小鼠身上进行的试验证实了这一点，研究人员随后又对晚期卵巢癌女性进行了一项小规模临床试验。该研究发表于1990年，提出如果女性在早上6时而不是下午6时接受化疗药物，可以显著减少恶心和疲劳等副作用。

　　此后，莱维及其团队针对其他药物在不同类型癌症中的生物节律疗法进行了进一步试验。根据2022年对18项此类试验的综述，大多数试验显示毒性降低，同时药物的疗效得以保持。

　　其他医学领域也报告了类似的结果。例如，与上午相比，心脏在下午接受手术的耐受性可能更好；季节性流感疫苗在上午9时至11时之间接种产生的抗体数量是6小时后接种的四倍。

　　英国华威大学病理生理学分子钟实验室主任罗伯特·达尔曼说：“不仅药物作用于靶点的机制受生物钟影响，而且有证据表明，药物进入体内和代谢排泄的方式也会因时间而异。”

　　莱维指出，即便如此，“有些研究并未显示出预期的疗效”。一种可能的解释是每个参与者的生物钟设定略有不同。他说：“到目前为止，时间疗法已经根据人群的平均昼夜节律调整了治疗方案。但患者之间的节律时间可能相差多达12小时。”

　　德国汉堡医学院的安杰拉·雷洛吉奥说，或许，时间疗法不仅是在正确的时间使用正确的药物，还在于为每位患者选择正确的时间。“问题在于你需要能够测量(内部)时间。”

　　内部时间

　　到目前为止，评估内部时间的黄金标准是记录个体何时开始从脑垂体释放一种名为褪黑素的激素，这通常发生在自然入睡前2至3小时。这一夜间事件由大脑中名为视交叉上核的中央生物钟控制，其职能是使我们组织中的数十亿个生物钟彼此同步，并与外界时间同步。

　　褪黑素的释放被认为是这些同步信号之一，帮助身体过渡到夜间模式，因此测量这一事件的开始时间就好比聆听午夜钟声敲响的时间。

　　测量“暗光褪黑素初始释放时间”虽然有用，但记录起来相当繁琐。这需要从下午晚些时候开始，每30分钟采集一次血液或唾液样本，而且由于强光会抑制褪黑素的释放，受试者理想情况下需要在整个过程中待在黑暗的房间里。之后，样本必须送至实验室进行处理，因此可能需要数天或数周才能确定一个人的内部时间。

　　这种难以确定内部时间的现象阻碍了昼夜节律医学的科学进步。然而，研究人员一直在研究替代方案。鉴于生物钟基因及其调控基因的产物在一天中的不同时间会发生波动，科学家们一直在体液和组织中寻找能够可靠推断人体内部时间的蛋白质或其他“生物标记”。

　　然而，目前像我这样的消费者能够获得的唯一检测方法是德国“生物钟”公司提供的头发检测服务。

　　我的检测结果表明，我属于中间型，或者说“鸽子型”，我的身体在晚上9时30分左右开始增加褪黑素的释放。大约两小时后，褪黑素的浓度达到一定水平，我的身体就会切换到睡眠模式，这意味着我应该在午夜左右自然感到疲倦。“生物钟”公司建议我此时尝试开始睡眠，并应努力在早上8时左右醒来。

　　作为一本关于昼夜节律书籍的作者，我对此并不感到特别惊讶。这也符合我自然选择的就寝和起床时间，如果不是因为工作日我不得不将闹钟设为早上7时，以便叫孩子们起床上学的话。

　　生物标记

　　然而，我并非“生物钟”公司真正的目标客户。德国沙里泰大学医院的时间生物学家、该公司科学顾问委员会成员伯特·迈尔称，大多数购买该检测的人都有睡眠问题。“某些类型的失眠与生物钟紊乱有关，在这种情况下，我们可以帮助客户调整生物钟，或告知他们如何强化生物钟。”

　　生物标记检测在临床试验中也能够发挥作用。今年晚些时候，莱维希望启动一项时间疗法试验，让242名非小细胞肺癌患者接受免疫化疗。大多数患者将被随机分配接受上午或下午治疗，但一个亚组将通过德国报时者公司的唾液检测评估其内部节律，以确定个性化给药时间能否进一步提升疗效。在最近的一项试验中，莱维及其同事发现，在上午11时30分之前对患者进行治疗，癌症总生存率接近翻倍。莱维说：“如果我们能通过上午治疗而非下午或晚上治疗将患者生存率提升一倍，那么我预计，通过个性化用药时间，我们至少应该能将这一数字再翻一番。”

　　生物标记检测还有第三种可能的用途。在过去十年间，越来越多的证据表明昼夜节律紊乱会对人们的健康造成危害，与精神和神经系统疾病、癌症、2型糖尿病、肥胖症和心血管疾病等均存在关联。节律紊乱通常发生在人体内部生物钟失去同步的时候，它可能是由轮班工作、光照时间不当或因作息时间不规律导致的社交时差引起的。

　　美国犹他大学的克里斯托弗·德普纳说：“昼夜节律失调与现代社会的许多健康问题密切相关。如果我们能够有效地测量生物标记，那么就将能扩大我们研究的覆盖人群。最令人兴奋的是，我们可以将这些检测应用于现实世界中的轮班工作者，了解他们的生物钟是如何随着不同的轮班安排而变化的。这让我们可以制定干预措施，以帮助他们降低健康风险。”

　　例如，研究人员正在探索限制人们的进食时间或夜班期间接触的光线类型，是否有助于减轻轮班工作对健康的部分有害影响。

　　然而，目前可用或正在开发的检测方法在提供信息方面存在一定局限性，因为样本必须送到实验室进行处理，而不能实时提供结果。

　　另一个有用的补充功能是，生物标记检测是否能够评估各个器官的节律及其同步程度。虽然我们的生物钟会逐渐适应工作班次或时区变化导致的光照模式变化，但它们的调整速度不同，这可能导致我们的肠道节律与大脑节律失衡，进而引发其他问题。这种持续的失调被怀疑是轮班工作导致一些不良健康影响的幕后黑手。

　　德普纳说：“如果有分子标记能够反映肝脏、胰腺、肌肉以及所有其他特定组织中正在发生的事情，那么问题来了：我们能否利用这些信息来尝试设计干预措施，以帮助更好地协调它们？”

　　换句话说，第一代生物钟检测在解读我们体内时间以指导生活方式或改善医疗保健方面，仅仅是揭开了冰山一角。但研究人员认为这些检测是一个良好的开端。如果说过去20年(的检测)凸显了生物钟对人类健康的重要性，那么未来的检测有望揭示生物钟运作的奥秘，让我们能够微调生物钟的运转，确保所有人都能健康地生活。（编译/张琳）